Gli antimalarici sono da considerare o meno come un intervento profilattico nella pandemia SARS-CoV-2 (COVID-19)

Alla luce del loro effetto in vitro e dei primi risultati clinici, i farmaci antimalarici clorochina (CQ) e idrossiclorochina (HCQ) sono stati proposti per i pazienti con polmonite da infezione SARS-CoV-2 e sono inclusi nelle linee guida cinesi

Gli antimalarici sono da considerare o meno come un intervento profilattico nella pandemia SARS-CoV-2 (COVID-19)

In questi giorni l’intera comunità scientifica sta affrontando l’emergenza della sindrome respiratoria acuta da coronavirus-2 (SARS-CoV-2) definita l’11 marzo dal WHO una pandemia. Le misure che modificano il comportamento sociale possono in qualche modo limitare la diffusione dell’infezione. Tuttavia, nel caso di un agente patogeno estremamente contagioso, il gran numero di persone contagiate può rivelarsi una sfida per il sistema sanitario. E se ci fosse un farmaco profilattico?

Alla luce del loro effetto in vitro e dei primi risultati clinici, i farmaci antimalarici clorochina (CQ) e idrossiclorochina (HCQ) sono stati proposti per i pazienti con polmonite da infezione SARS-CoV-2 e sono attualmente inclusi nelle linee guida cinesi per la gestione di COVID-19 (versione 7, 3 marzo 2020).

L’attività antivirale degli antimalarici è nota da più di 10 anni (vedi supplemento al termine del testo).

Recentemente Wang et al hanno dimostrato che una bassa concentrazione micromolare di CQ è in grado di bloccare la replicazione virale di COVID-19 in vitro. La concentrazione efficace di CQ era quella ottenuta nei pazienti che ne assumevano 500 mg al giorno1. Anche HCQ ha mostrato un effetto anti SARS-CoV-2, rallentando la replicazione virale in modo dipendente dal tempo e dalla concentrazione2. È interessante anche rilevare che CQ e HCQ prevengono la replicazione virale anche nella fase di ingresso del virus (p. es. quando vengono aggiunte nella coltura cellulare prima del contatto con il virus)2. Attualmente più di 100 pazienti sono stati trattati con CQ con risultati promettenti3. Uno studio molto recente ha mostrato che, già dopo 6 giorni, HCQ determina la negatività dell’RNA virale in un campione rinofaringeo: il 70% dei pazienti trattati con la sola HCQ e il 100% di quelli trattati con HCQ in combinazione con azitromicina hanno mostrato l’eliminazione del virus contro il 12,5% dei pazienti che non hanno ricevuto HCQ4. La tabella 1 riporta dati disponibili per CQ e HCQ. Attualmente numerosi studi clinici su CQ e HCQ stanno arruolando pazienti. Altri due studi europei, che non sono ancora in fase di arruolamento, analizzeranno l’efficacia di CQ/HCQ nella prevenzione di COVID-19 sintomatico negli operatori sanitari o in altre persone esposte a rischio significativo (ClinicalTrials. gov Identifiers: NCT04303507 e NCT04304053).

 

Table 1 Preclinical and clinical data on chloroquine (CQ) and hydroxychloroquine (HCQ) in coronavirus disease 2019 (Covid-19)

 

Type of
study

Main results

Wang et al 1

In vitro

At low micromolar concentration, CQ blocks viral infection at both entry and at post-entry stages of the 2019-nCoV infection in Vero E6 cells.

Yao et al 2

In vitro

HCQ is more potent than CQ in inhibiting viral infection at entry and post-entry stages; EC50 values CQ and HCQ decreased with longer incubation times providing higher intracellular concentrations and a better antiviral effect. Suggested dosing for HCQ: 400 mg/two times a day at day 1, followed by 200 mg/two times a day.

Gao et al 3

Case series

CQ phosphate is superior to the control treatment in series inhibiting the exacerbation of pneumonia, improving lung imaging findings, promoting a virus-negative conversion and shortening the disease course. No severe adverse events were reported.

Gautret et al 4

Case Control

HCQ induces viral clearance after 6 days of treatment, control either alone or in combination with azithromycin (respectively, 70% and 100% negative nasopharyngeal samples among treated patients compared with 12.5% of untreated patients).

EC, effective concentration 50; nCoV, novel coronavirus.

 

CQ e HCQ sono state utilizzate per le malattie reumatiche autoimmuni a partire dal 1940, dimostrandosi sicure e ben tollerate nella maggior parte dei pazienti5. I dati in letteratura, compresa la nostra esperienza, riportano una bassa incidenza di effetti collaterali, generalmente lievi o moderati 5-6. La complicazione più gravi (p.es la tossicità retinica) dipendono dal dosaggio giornaliero aggiustato al peso corporeo e, soprattutto, dalla dose cumulativa di antimalarici. Nello stesso modo, la (rara) cardiotossicità sembra dipendere dalla dose cumulativa, anche se manca ancora l’evidenza meccanicistica5.

La somministrazione dei farmaci di massa, utilizzata come misura di controllo della malaria, fornisce farmaci sicuri ed economici che prevengono o alleviano i sintomi e la morbilità, riducendo la trasmissione della malattia e migliorando la salute globale. È etico proporre CQ e HCQ per prevenire la trasmissione di COVID-19 in assenza di dati provenienti dalla medicina basata sull’evidenza? Nonostante “primum non nocere”: è consentito correre un rischio controllato in caso di pandemia? In questo caso sarebbe ragionevole considerare gli antimalarici come profilassi primaria in soggetti sani che vivono in regioni a più alto rischio, oppure, almeno, utilizzarli nei casi testati positivi al COVID-19 ma ancora asintomatici? Il vantaggio di CQ e HCQ è che sono farmaci sicuri ed economici da assumere per un periodo di tempo relativamente breve, perciò buoni candidati per la somministrazione di massa, laddove non esistano controindicazioni.

In attesa che dagli studi clinici emergano dati a sostegno, la comunità scientifica è orientata verso l’utilizzo preventivo degli antimalarici (vedi figura 1 del supplemento al termine del testo). Se la profilassi di massa venisse accettata come un’opzione valida in tutto il mondo, questo solleverebbe la domanda se ci sia abbastanza disponibilità di CQ e HCQ a supporto di questo approccio.
 

Francesca Romana Spinelli , Fulvia Ceccarelli , Manuela Di Franco, Fabrizio Conti

Dipartimento di Scienze Cliniche, Internistiche, Anestesiologiche e Cardiovascolari

Reumatologia, Sapienza University of Rome, Roma, Lazio, Italy

Annals of the Rheumatic Diseases (ARD) - Official journal of EULAR

http://ard.bmj.com/

Bibliografia

1 Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-CoV)

   in vitro. Cell Res 2020;30:269–71.

2 Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the

   treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237. [Epub

   ahead of print: 9 Mar 2020].

3 Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated

   pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020;14:72–3.

4 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label

   non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020:105949.

5 Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat

   Rev Rheumatol 2020;16:155–66.

6 Spinelli FR, Moscarelli E, Ceccarelli F, et al. Treating lupus patients with antimalarials: analysis of safety profile in a single-center

   cohort. Lupus 2018;27:1616–23.

 

Allegato

Informazioni Supplementari

Modalità di azione della clorochina e dell’idrossiclorochina come agenti anti-virali

L’azione antivirale antimalarica è stata identificata negli anni Sessanta ed è stata rivista da Rolain et al nel 2007 (S1). CQ e HCQ esercitano la loro azione antivirale aumentando il pH all’interno degli organelli acidi, compresi gli endosomi, i lisosomi e le vescicole del Golgi; in particolare questi farmaci inibiscono i virus perché richiedono un passaggio pH dipendente per l’ingresso nelle loro cellule ospiti. Infatti, alcuni virus, in un ambiente a pH basso, possono cambiare struttura facilitando la fusione, la penetrazione e/o la perdita del rivestimento esterno (“uncoating”). CQ può prevenire la perdita del rivestimento esterno del virus B dell’influenza aumentando il pH lisosomiale al di sopra del valore critico richiesto per indurre la fusione tra la membrana del virus e quella lisosomiale, in modo simile CQ sembra essere in grado di inibire la perdita del rivestimento esterno del virus dell’epatite A (S1). Sembra inoltre che i farmaci antimalarici inibiscano le modificazioni post-translazionali delle glicoproteine dell’involucro virale agendo su proteasi e glicosiltransferasi, enzimi che necessitano di un ambiente a pH acido: aumentando il pH, CQ e HCQ possono compromettere la maturazione dell’involucro (S1).

L’azione specifica di CQ nei confronti del coronavirus è stata studiata subito dopo la prima epidemia di SARS.

Nel 2004 Keyaerts et al hanno mostrato come dopo un giorno di incubazione di cellule Vero E6 con 4 mM CQ non è stata osservata una replicazione significativa e che erano necessari 16 mM  per inibire del 99% la replicazione virale; CQ era ugualmente efficace quando veniva aggiunta 1 ora dopo l’infezione (S2).

Nel 2005 Vincent et al hanno confermato la capacità di CQ di aumentare il pH endosomiale richiesto per la fusione virus/cellula, così come di interferire con la glicosilazione dei recettori cellulari di SARS-CoV (S2). In particolare, i farmaci antimalarici potrebbero ridurre la glicosilazione di ACE2 che è stato identificato come recettore cellulare funzionale della proteina spike del SARS-CoV (S2).

Pochi anni dopo, Keyaerts et al hanno confermato i dati ottenuti in vitro in un modello murino, mostrando un effetto protettivo duraturo di CQ nei confronti dell’infezione letale di coronavirus OC43 in topi appena nati trattati attraverso il latte materno (S4).

Bibliografia delle Informazioni Supplementari
 

S1. Rolain JM, Colson P, Raoult D. Recycling of Chloroquine and Its Hydroxyl Analogue to Face Bacterial, Fungal and Viral Infections   

       in the 21st Century. Int J Antimicrob Agents 2007; 30 (4), 297-308.

S2. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P et al, In Vitro Inhibition of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus by Chloroquine.   

       Biochem Biophys Res Commun 2004; 323 (1), 264-8.

S3. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J

      2005; 2:69.

S4. Keyaerts E, Li S, Vijgen L, et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice.

      Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3416–3421.